轉自36Kr 頓雨婷 《行業觀察》
自12月7日“國十條”發布至今，全國多個城市已經歷了第一波疫情沖擊，感冒退燒藥一度脫銷?，F在，重癥高峰將至，新冠口服藥更是“一藥難求”。在此之際，本土藥企紛紛對抗新冠病毒藥物發起總攻，借勢快速完成患者臨床入組，加速推進產品上市。
而拋開新冠，其實此前，在抗病毒領域我們很難看到如此熱鬧的景象。尤其是隨著丙肝可以臨床治愈、HIV得到控制后，全球抗病毒藥物的研發投入在過去幾年持續減少，且還是以抗HIV藥物及抗肝炎藥物為主。
從市場規模上看，全球抗病毒藥物在2016年達到614億美元的峰值后就慢慢走低，2019年市場規模為564億美元，與抗腫瘤藥的千億美元規模形成鮮明對比。
抗病毒藥是個好賽道嗎？
在供給側，盡管此前已歷經SARS、MERS、Ebola，可供人們選擇的備用抗病毒藥物依然少之又少。但因為病毒傳播帶來的大流行性疾病越來越高發，除了新冠，還有今年被熱議的猴痘病毒，現在肆虐歐美的RSV（呼吸道合胞病毒）和流感......都讓醫療系統進一步承壓。長期來看，隨著生態系統越來越脆弱、人口流動越來越頻繁，病毒性傳染病可能階段性爆發，這些都會讓抗病毒藥物迎來新機遇。
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在面對這種抗病毒藥和抗腫瘤藥的“gap”時，曾在醫院腫瘤中心工作過的朗瑪峰創投高級合伙人談文龍表示，真實情況其實不盡然如此。他告訴36氪，腫瘤說大也大，但因為醫保談判和集采，具體到單個藥品品種上其實規模挺小。以一些靶向藥為例，具體到每個適應癥上的藥品所覆蓋病人數量（特定的基因突變）其實很少，“能到大幾萬人就不錯了”；而且腫瘤病人特殊，本身的用藥周期相對較短。
而在抗病毒藥物領域，“若把海外最好的藥物帶到中國來、用中國的價格來做，而且中國有足夠多的病人，再加上相對低的制造成本，中國有非常大的優勢。”
據悉，抗病毒藥物可以分為兩大類：干擾病毒復制的小分子藥物和靶向病毒衣殼蛋白的中和抗體。因為大部分小分子藥可口服，不太容易耐藥且定價相對較低，其市場優勢更為顯著。“一個小分子藥如果做CMC的話，1500萬到2000萬元就夠了，抗體則要3000萬到4000萬就夠了，生物制劑譬如CGT則遠不止如此。”
現如今，抗病毒藥物領域也在如火如荼地展開研發攻關：針對不同的病毒傳染病類型，除了傳統的聚合酶和蛋白酶抑制劑，還有核酸藥物、進入抑制劑，以及靶向宿主細胞藥物，它們越來越多地出現在各大藥企的研發管線中。
哪些會成為最有前景的抗病毒藥物？談文龍表示，可以先排除一些領域：在技術上沒有突破的領域，譬如抗艾滋病、腺病毒、柯薩奇病毒等藥物在科學研究上暫無重大突破；現有技術已經達到非常高的水平，譬如抗丙肝藥物，病人可實現治愈。剩下的技術或科學研究上有重大進展的，譬如流感、RSV、乙肝等，很多都是易傳播、致病性強但“缺藥”或“缺好藥”的領域，都很值得探索，市場也很明確，“就看科學家和企業在這些領域是否能好的解決方案了”。
而單款藥的市場前景則取決于多個因素：首先是看患者人群的基數，主要參考流行病學數據；其次，看劑型和藥效，“譬如注射劑成本會高很多、價格一般也更貴”，藥效好也值得更高的價格，就像瑪巴洛沙韋之于奧司他韋；最后，看是否有快速且經濟的檢測手段，“以流感為例，病程周期短需要快速識別，加上它的整體診療費用老百姓心里都有桿秤，診斷費用就不能太高”。36氪了解到，國內外已有不少IVD企業均在重點布局開發呼吸道多重檢測產品，或能順應這一需求。
以下，本文試圖對細分市場前景、基本發展邏輯、標桿產品和入局創新企業進行簡單盤點和分析。
尋求國產超級“流感藥”
2018年在社交媒體上刷屏的長文《流感下的北京中年》曾做了一次社會層面的科普——流感是會致死的。流感主要為甲流、乙流，患者可能發生肺炎、支氣管炎、鼻竇炎等并發癥造成住院甚至死亡，是傳染力強的“國家法定傳染病”。
據世界衛生組織（WHO）估計，全球范圍內，每年流感季節性流行可導致逾60萬例死亡，相當于每48秒就有1人因流感死亡。而一次全球范圍的大流感甚至可能導致數百萬人喪生，譬如1918年的西班牙大流感。全球每年成人的流感罹患率可達5%-10%，兒童更高達20%左右。這意味著在流感高發季，每10個成人中就有一人感染流感；每5個兒童就會有一個人感染流感。
在流感藥領域的創新開發上，隨著新一代“流感神藥”——瑪巴洛沙韋（日本鹽野義制藥公司和羅氏聯合研發）的問世，它是近20年來首創的具有全新作用機制的抗流感病毒新藥——通過抑制流感病毒的cap-依賴型核酸內切酶來抑制病毒復制，其全療程只需一次服藥，就能在24小時內停止病毒排毒，縮短傳染期并大幅減少流感癥狀持續時間，“1片能抵得上10片奧司他韋”，被賦予了很高的期待。
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在上述這種明顯的給藥優勢和療效優勢下，尤其是在在中美 貿易 戰大背景下，中國目前難以再像達菲那樣對瑪巴洛沙韋進行再次專利強制許可，國內必須依靠自研，創業者們也看到了國產“超級流感藥”的希望，并集中在“只需要服用一次”的這項創新上。
在這個方向上，國內目前進展較快的有眾生睿創的ZSP1273——一種治療甲型流感的小分子RNA聚合酶抑制劑，已進入臨床III期；另外還有青峰醫藥&銀杏樹藥業的核酸內切酶抑制劑GP681，今年7月已登記了一項3期臨床試驗；征祥醫藥的RNA聚合酶抑制劑ZX-7101A，也正處于II/III期臨床階段——據某位投資人透露，“最近有些藥企正在搶BD”；另外還有開發對標瑪巴洛沙韋的國產流感神藥的安諦康生物也在今年10月進入II/III期臨床。
安諦康生物CEO朱孝云在接受36氪采訪時就表示，流感藥屬于公共衛生安全領域所需的重要物資、具有戰略意義；針對重癥流感全球范圍內可選的藥物手段極其有限；臨床上也迫切需求可縮小流感病毒流行社會面傳染范圍和規模的藥物，“這些是其核心價值所在”。
征祥醫藥聯合創始人郝小林則表示，抗流感新藥研發周期短，尤其是臨床時間短，“只需要一個流感季就可以完成”，能成為率先實現商業化的品種。談文龍也表示，“流感病人從入組到出組，可能也就一周左右，最長不會超過14天；但一個腫瘤病人從入組到結束至少得要一年。”
而且，其實在流感領域早已出現了“制霸”市場近20年的奧司他韋（靶向神經氨酸酶），其原研藥是羅氏的“達菲”，在國內東陽光藥的“可威”銷售額甚至超過“達菲”，成為了“流感神藥”。據悉，僅僅在2019年一年內，憑借奧司他韋這一款藥物，東陽光藥收入就達到了59.3億元，占據公司全部收入的95%。
談文龍認為，在流感領域，在新的藥物機制，國內還會出現類似“可威”這樣的爆款流感藥產品，尤其是在具備“預防傳染”這一功效之下。當然，抗流感藥物的準入門檻也并不低，尤其對安全性的考察要求高，這也意味著除了靶點發現外，企業對分子結構做創新設計和改造的難度都很高。“很多抗腫瘤藥會造成血液系統毒性也能上市；但若是非腫瘤領域的藥物，吃完若有白細胞下降等安全性事件就肯定會被斃掉。”
“無藥可用”的RSV感染？
近一個月以來，美國遭遇“三重疫情”——新冠、流感，以及呼吸道合胞病毒（RSV），導致數百萬民眾染病，美國國內感冒藥供不應求，醫院急診室人滿為患，全國醫療系統也是不堪重負。其中，新冠藥的熱鬧自是不用說，從最早的瑞德西韋（Remdesivir），到莫納皮拉韋(Molnupiravir)，再到奈瑪特韋/利托那韋片（Paxlovid），抗疫的戰場上已近擠滿了玩家；流感也有特效藥，但唯獨RSV“無藥可醫”。
據了解，RSV是一種常見的通過空氣傳播的RNA呼吸道病毒，通過口鼻吸入進入氣管和肺部，侵入上皮細胞導致氣道損傷，分泌呼吸道粘液阻塞管腔，引起呼吸困難。RSV感染的常見癥狀是流涕、發熱、咳嗽和哮鳴，病情嚴重后會引發呼吸窘迫，甚至造成氣道堵塞，引起呼吸衰竭甚至死亡。
愛科百發CEO鄔征在作日舉行的啟明創投CEO云端峰會上指出，在社會重新放開的后疫情時代，RSV可能會與新冠、流感一起疊加爆發；而且RSV一旦感染，將對“一老一小”及免疫缺陷等弱勢群體造成較大危害。
據統計，2020年全球5歲以下兒童RSV嚴重感染發病人數達到約3400萬人，其中中國約300萬人；全球65歲以上老年人嚴重感染發病人數達到約490萬人，其中國內約120萬人。WHO估計，每年全球有16萬兒童死于RSV感染，是導致兒童死亡的重要原因。老年人和患有慢性肺部疾病的人感染RSV后也有很大概率會發展成重癥，甚至死亡。
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不過，目前全球尚無針對RSV的有效治療方法，唯一一款RSV預防藥物帕利珠單抗（阿斯利康Synagis）在中國還未獲得批準，且主要用于高?；純?，只能預防性使用。即便如此，它過去十年里仍達到16億美元銷售峰值。可以說，在RSV感染患者中尤其是兒童患者，仍有很高的醫療需要未得到滿足，也有很大的“商機”。
不過兒童藥物設計及臨床試驗頗具挑戰，這給RSV治療藥物的開發帶來難度，國內入局者也并不多。
在藥物供給端，日前愛科百發抗RSV的創新型藥物AK0529（藥品名愛司韋®）已在中國遞交上市申請，目前已被納入“優先審評審批”程序，有望成為全球第一個抗RSV的小分子治療藥物。
另外國內還有山東丹紅制藥和先為達“進場”，不過去年6月丹紅制藥的RSV感染治療藥BC0335顆粒由于嚴重不良反應被國家藥監局責令暫停I期臨床試驗；去年7月先為達披露其研發的具有抗RSV功效的廣譜抗病毒藥XW001吸入溶液在國內I期臨床試驗結果良好，但當前進展未知；安諦康生物在此也有管線布局。
在海外，強生和輝瑞（5.2億美金購自ReViral）均在研有具有RSV病毒感染治療作用的RSV融合蛋白抑制劑。其中強生的JNJ-678目前已進展到臨床III期，已獲得NMPA、FDA突破性療法認定；輝瑞RV521進入臨床II期。
但在傳染病領域的一個基本常識就是，預防遠大于治療。所以在抗RSV領域，也是聚焦在預防環節的企業更多，尤其是開發疫苗的企業。
像愛科百發近期就從中國科學院微生物所引進另一個臨床前RSV抗體藥物，用于RSV感染的預防；泰諾麥博生物的核心產品長效重組RSV抗體TNM001也是擬先用于早產兒及嬰幼兒的RSV感染的預防。疫苗企業更是不勝枚舉（具體如下圖）。
RSV疫苗企業盤點（國信證券經濟研究所整理）
在國內的疫苗開發方面，艾棣維欣RSV疫苗在研產品ADV110，面向6個月至5歲的兒童及65歲以上的老年人，目前處于II期臨床階段；沃森生物&藍鵲生物的RSV mRNA 疫苗、智飛綠竹RSV組合疫苗、石藥集團RSV疫苗處于臨床前階段。整體來看，患者基數龐大加入局者少且整體處于研發早期，還有一定機會窗口。
